应激（stress） 一、定义：机体受到强烈刺激所出现的以交感神经－内分泌活动增强为主要特征的非特异反应引起的机能和代谢的改变。 举例说明：遇到意外情况（歹徒、失火）；情绪变化（喜怒哀乐）；剧烈竞争（百米赛跑）等时，机体的循环系统、呼吸系统、神经系统、运动系统发生功能加强的类似改变。 应激原：凡是能引起机体发生应激反应的强烈刺激。 1936年加拿大生理学家Hans.Seley提出应激时机体受到各种有害刺激时产生的可使机体特异性抵抗力增强的非特异反应。1976年Seley在“Stress in Health and Disease”一书中强调应激是机体应付任何需要的非特异反应，并指出交感－肾上腺髓质系统和垂体－肾上腺皮质系统活动增强在应激反应中发挥关键作用。肾上腺与应激的关系十分密切。上述例子说明应激可提高机体的应变能力，对机体是有利的。但是，过于强烈或过于持久的应激对机体产生不利影响，甚至是有害的。 二、应激时的神经内分泌反应 （一）交感－肾上腺髓质系统：该系统的反应是应激时最常见、最重要的反应之一。 在应激原的作用下，交感神经兴奋、同时肾上腺髓质嗜铬细胞内酪氨酸羟化酶活性增强，合成和释放肾上腺素和去甲肾上腺素增多，血中肾上腺素、去甲肾上腺素浓度成倍（有报导可增加1000倍）增加。因不同组织交感神经末梢分布密度不同、肾上腺素能受体种类不同，所以表现不一样。 交感－肾上腺髓质系统反应的主要作用有：1、循环系统：心率加快、心肌收缩力增强、心输出量增加、外周阻力增加、动脉血压升高；全身血液重分布。生命重要器官的供血得到保证。不利的影响：心肌的耗氧量、负荷增加，部分组织出现缺血缺氧；儿茶酚胺促使血小板聚集，微血栓形成、造成微循环障碍；如果冠状动脉原有粥样硬化，易发生冠脉血管栓塞，导致心肌缺血坏死。2、呼吸系统：呼吸运动加深加快、支气管扩张，肺通气量增加，有利提高动脉血氧分压，增加血氧含量。不利影响：呼吸肌耗氧量增加。3、物质代谢：糖元、脂肪分解增强，血糖浓度、血脂肪酸浓度增加，能源物质的供给增加。不利影响：血液粘滞度增加。 （二）垂体－肾上腺皮质系统 该系统的反应也是应激时最常见、最重要的反应之一。 在应激原的作用下（外周刺激通过传入神经、大脑皮层情绪的变化）刺激下丘脑分泌释放促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor, CRF）作用于垂体前叶，释放ACTH作用于肾上腺皮质，释放糖皮质激素，血中糖皮质激素（皮质醇）浓度增加，同时糖皮质激素（皮质醇）的代谢产物17－羟类固醇在尿液中的排出增多。因此，临床上可通过动态测定病人尿液中17－羟类固醇的变化了解病人的应激状态。 糖皮质激素的作用：1、物质代谢：促进蛋白质分解、肝糖元异生，血中氨基酸增加、能源储备增加。抗胰岛素、抑制组织对葡萄糖的利用。血中氨基酸增加有利损伤组织的再生修复（蛋白质合成）。2、提高血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（抑制甲基转移酶而抑制儿茶酚胺的降解）。3、稳定溶酶体膜：减少溶酶体酶的释放，避免组织的自溶。4、抑制某些化学介质的生成、释放、激活：糖皮质激素与细胞膜上的糖皮质激素受体结合，诱导细胞合成巨皮质素（脂调蛋白），抑制磷脂酶A2，减少花生四烯酸的生成，花生四烯酸的进一步分解产物白三烯类、血栓素类以及5－羟色胺、缓激肽、纤溶酶原激活物、淋巴因子等化学介质减少。5、“容许作用”：只有在糖皮质激素存在的条件下的刺激效应。如只有在糖皮质激素存在的条件下才能出现应激原引起的血糖升高。 （三）其他激素： 1、胰高血糖素升高、胰岛素降低 2、生长激素升高：脂肪分解、葡萄糖合成增加，促进蛋白质合成。 3、醛固酮分泌增加、肾素－血管紧张素系统活性增强、抗利尿激素分泌增加。 4、β－内啡肽生成增加：β－内啡肽和促肾上腺皮质激素一样是前阿片样肽黑素皮质激素原的衍生物。在CRF的调节下，促肾上腺皮质激素生成增加的同时β－内啡肽的生成也增多。其作用是镇痛（提高痛阈）及影响其他激素的分泌。 三、应激时机体的主要变化 （一）心血管系统：如前所述。 （二）消化系统：1842年Curling首次报告，严重烧伤病人发生急性胃肠道溃疡（粘膜出血坏死）。以后实验证明胃肠道溃疡的发生与应激有关，如将大鼠固定10小时，其中83％的大鼠发生消化道溃疡；临床资料也显示烧伤、创伤、败血症、大手术、脑外伤等之后也发生消化道溃疡。其特点是：溃疡表浅（只伤及粘膜层）、出血、很少疼痛、溃疡愈合后不留疤痕。（注意与消化性溃疡的区别） 应激性溃疡 应激引起的急性消化道溃疡。具有应激的特征又有溃疡病变的特点。又称应激性疾病。其发生机制： 1、儿茶酚胺：应激原作用下，交感－肾上腺髓质系统兴奋，血中儿茶酚胺增多，因不同组织交感神经末梢分布密度不同、肾上腺素能受体种类不同，心脑组织血管舒张，保证生命重要器官组织的供血供氧，皮肤、腹腔脏器组织血管收缩，出现缺血缺氧，包括胃肠道粘膜组织因缺血缺氧发生水肿、坏死等病变，形成粘膜溃疡；同时粘膜组织因缺血缺氧，粘液分泌减少，对胃酸、胃蛋白酶的屏障作用减弱。 2、糖皮质激素：促进胃酸的分泌，加重损伤；同时促进蛋白质分解，不利于损伤粘膜的修复。3、其他因素：全身性酸中毒、β－内啡肽、胆汁酸、溶血性卵磷脂（胰酶作用于卵磷脂的产物）等在溃疡的形成中起促进作用。 （三）：泌尿系统：儿茶酚胺的作用，肾血管收缩、肾血流量减少，出现少尿、尿比重增加，甚至发生急性肾小管坏死。（四）免疫系统：糖皮质激素抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，淋巴细胞的分化、增殖受影响，外周血中淋巴细胞数减少，细胞免疫、体液免疫下降。糖皮质激素还抑制非特异免疫功能，如抑制巨噬细胞的吞噬功能、抑制中性粒细胞的游走，抑制胶原纤维、毛细血管的增生等。 四、急性期反应（Acute phase reaction） （一）定义：在感染、炎症、组织损伤等应激原作用于机体后的数小时至数天（3～4天），出现血清成分的明显变化称之。 （二）急性期蛋白（Acute phase protein）：急性期反应中血清中增加的非抗体成分称为急性期反应物；其中血清中发生改变的蛋白成分称为急性期蛋白。增多的蛋白成分称为正性急性期蛋白，大多数属于此类。减少的蛋白成分称为负性急性期蛋白（如白蛋白、运铁蛋白）。 1、急性期蛋白的产生：急性期蛋白主要由肝细胞合成，少数由巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞及白细胞合成。2、急性期蛋白的作用：大多数发挥抗炎症防御效应，少数抑制某些防御效应。（1）防止蛋白水解酶（组织蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶）对组织的损害。（2）清除异物、坏死组织（促进吞噬细胞的吞噬）。以C－反应蛋白为例。1980年发现用急性炎症病人血清与肺炎双球菌的荚膜成份C多糖体相互作用，在钙离子的参与下发生沉淀反应。进一步研究证实该沉淀物属于г-球蛋白的一种蛋白质，分子量为105kD，由5个结构相同的多肽呈环形结合。其主要作用有：激活补体，促进吞噬细胞的粘附、使补体依赖性吞噬作用增强；促进淋巴细胞活化、增生，促进淋巴因子的生成，促进CD8细胞增生；抑制血小板聚集、血小板3因子的激活。临床通过观察血清总C－反应蛋白含量变化了解病人炎症反应的变化。 （3）清除自由基（铜蓝蛋白活化SOD）。（4）促进损伤组织的修复。（5）抑制凝血、纤溶系统的过度激活。 五、热休克蛋白（heat shock protein HSP） （一）定义：细胞在应激原特别是环境高温诱导下生成的一组蛋白质。 1962年Ritossa首先发现果蝇幼虫唾液腺染色体在温度升高（25℃升高到30℃）时，染色体出现蓬松现象，当时推测该段基因转录加强，可能有新蛋白质的合成。为此，伴随蛋白质分离、监测技术的问世。在1974年检测到果蝇幼虫唾液腺染色体有新蛋白质的合成，故命名为热休克蛋白。1990年发现任何生物在任何应激原的作用下都能诱导热休克蛋白的合成。根据对热休克蛋白氨基酸序列分析发现，热休克蛋白具有高度保守性，从大肠杆菌、酵母、果蝇、人体分离出的分子量为70KD的热休克蛋白其氨基酸组成及排列顺序有80％以上是相似的。说明在长期生物进化过程中，各种生物都保留了合成热休克蛋白的能力，提示热休克蛋白对生物体具有重要作用。 （二）热休克蛋白的作用 1、蛋白质代谢：稳定新生蛋白质肽链折叠的中间状态，避免折叠错误或非特异性聚集，帮助新生蛋白质的移位。实验证明，热休克蛋白还具有以下作用： 2、调节钠钾泵活性。 3、增加细胞内糖元储存。 4、提高机体应激能力。 5、与巨噬细胞吞噬抗原的表达、肿瘤细胞的发育增殖、机体的免疫功能等有关。 热休克蛋白的组成、诱导和调节 应激原使细胞蛋白质变性、聚集并与细胞内HSP70结合，原来结合在HSP70上的热休克因子（HSF，一种蛋白质）游离并聚合成三聚体结合于DNA链，启动热休克基因合成HSP70。新合成的HSP反馈抑制HSF对热休克基因的启动。六、应激与疾病 应激的本质是一种防御性反应。但是，过于强烈过于持久的应激与某些疾病的发生、发展密切相关。举例说明应激与某些疾病发生发展的关系 1、应激性溃疡（略）： 2、原发性高血压： （1）交感－肾上腺髓质系统兴奋： （2）高血压遗传易感性激活：